Mortadelo de La Mancha, es un homenaje a la universal obra de Miguel de Cervantes, Don Quijote de La Mancha, en el cuarto centenario de la edición de la primera parte.

Por un error al utilizar un invento del profesor Bacterio, Mortadelo y Filemón creerán ser los protagonistas de la obra universal de Miguel de Cervantes, Don Quijote de la Mancha. Mortadelo será Don Quijote y Filemón su fiel escudero Sancho Panza (Filemoncho Panza).Juntos irán a desfacer entuertos, aunque solamente lograrán un desastre tras otro.

Ofelia será la particular Dulcinea del Toboso de Mortadelo.

Mortadelo y Filemón hablarán en castellano antiguo y el propio Francisco Ibáñez tiene un protagonimo especial en esta obra, ya que aparece comentando los acontecimientos que en la aventura se van produciendo.